El ácido zoledrónico inhibe el crecimiento del cáncer

Título original:

Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth

Contenido del libro:

El aminobisfosfonato ácido zoledrónico (ZOL) ha suscitado una gran atención debido a su notable actividad antitumoral, aunque su mecanismo de acción detallado sigue sin estar claro. En este trabajo demostramos la existencia de una vía nuclear de estabilización GSK3-NFATc2 que promueve el crecimiento del cáncer in vitro e in vivo y que sirve de diana bonafide del ZOL.

En concreto, la serina/treonina quinasa GSK3 estabiliza el NFATc2 nuclear a través de la fosforilación del dominio SP2 rico en serina, protegiendo así al factor de transcripción de la proteólisis mediada por la E3-ubiquitina ligasa HDM2. El ZOL interrumpe esta vía de estabilización de NFATc2 a través de dos mecanismos, a saber, la inhibición de GSK3 y la inducción de la actividad de HDM2. Tras la acumulación nuclear, HDM2 se dirige a la NFATc2 no fosforilada para su ubiquitinación en los residuos de lisina aceptores K-684/K-897 y, por tanto, etiqueta el factor para su posterior degradación proteasomal.

Por el contrario, la fosforilación constitutiva de serina del dominio SP2 inducida por mutagénesis impide que NFATc2 sea sometido a ubiquitinación mediada por HDM2 y degradación por ZOL. En conclusión, este informe demuestra un papel crítico del bucle de señalización GSK3-HDM2 en la regulación de la estabilidad de la proteína NFATc2.